Созданная с помощью компьютерного моделирования молекула останавливает прионную инфекцию

2019-04-23

Прионные инфекции — редкие нейродегенеративные заболевания, не поддающиеся лечению средствами современной медицины. Их вызывают белки-прионы, идентичные одному из собственных белков человека (прионному белку) по последовательности аминокислот, но отличающиеся по пространственной структуре молекул. Прионный белок синтезируется в клетках нервной системы, и функция его до сих пор не описана. При встрече с нормальным прионным белком прионы изменяют его конформацию. При этом молекула с нарушенной конформацией провоцирует изменение конформации других молекул того же белка, и поражение распространяется от клетки к клетке. В зависимости от варианта приона, заболевание приводит к необратимым изменениям тканей мозга тех или иных областей, следствием которых является нарушение мыслительных или двигательных функций нервной системы. Среди наиболее известных заболеваний данной группы болезнь Крейтцфельдта-Якоба и «коровье бешенство» (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота).

Стратегии, используемые при разработке лекарств для лечения больных прионными заболеваниями, прежде были направлены на поиск веществ, способных воздействовать на прионный белок с нарушенной конформацией. Был обнаружен ряд веществ, которые в пробирке могли восстанавливать нарушения структуры белковых молекул. Однако ни один из этих препаратов не был эффективен при тестировании на животных. Вероятная причина — многообразие вариантов нарушений структуры прионного белка, на каждое из которых воздействовать найденные молекулы не могли.

Другой подход к поиску лекарств от прионных заболеваний заключался в разработке молекул, стабилизирующих прионный белок в его нормальной функциональной форме, которая на сегодняшний день хорошо изучена. Найденные в коллекциях химических соединений молекулы, обладающие подобными свойствами, плохо связывались с белком и не могли обеспечить достаточной защиты.

После неудачных экспериментов исследователи обратились к компьютерному моделированию химических процессов. Таким способом удалось подобрать структуру небольших молекул, которые защищают нормальную конформацию прионного белка, не нарушая его функции. Они были синтезированы и оказались эффективны не только в культуре, но и в экспериментах на животных. При этом прионный белок сохранял конформацию под воздействием различных типов прионов. У заражённых животных под действием препарата смягчались симптомы заболевания по сравнению с контрольной группой. Лекарство оказалось эффективным даже в тех случаях, когда назначалось уже после появления выраженных симптомов.

прионные заболевания

Совместная работа большой мультидисциплинарной команды исследователей позволила получить молекулу с уникальными свойствами. Чтобы начать разработку лекарственного препарата на основе найденной молекулы, необходимы более масштабные доклинические испытания. Результаты, полученные на обезьянах, хотя и были довольно впечатляющими, касались лишь группы из нескольких особей, а чтобы начать клинические испытания лекарства на пациентах, необходимо набрать больше статистических данных об эффективности препарата на животных. Так что новой разработке предстоит ещё долгий путь до того момента, когда она сможет использоваться, чтобы остановить болезни, ранее не поддающиеся медикаментозному контролю.

Emiliano Biasini. A designer chaperone against prion diseases // Nature Biomedical Engineering. — 2019. — V. 3, N. 3. — P. 167–168.

Все новости

ФБУН НИИ эпидемиологии
и микробиологии имени Пастера
Отдел новых технологий